Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA
Infectólogo Pediatra
Presentación
La vacunación contra la infección por el rotavirus ha tenido un impacto notable sobre la letalidad, las complicaciones y el número de casos de enfermedad durante los últimos 15 años en el mundo. Al menos 90 países tienen incluída alguna presentación de este biológico en los niños a partir de los 2 meses en sus Programas Nacionales de Inmunización. En este artículo repasaremos brevemente algunos aspectos básicos virológicos, epidemiológicos pre-inmunización y clínicos para después enfatizar las diferentes vacunas disponibles y el impacto en la vida real de las mismas a nivel global y regional.
El virus y la patogenia de la enfermedad
El rotavirus es un virus RNA de doble tira perteneciente a la familia Reoviridae. Su RNA contiene 11 segmentos que codifican para 6 proteínas estructurales que se nombran como VP 1, 2, 3, 4, 6 y 7. Cada una tiene importantes funciones pero las que más tienen que ver con el desarrollo de enfermedad y con la vacunación son las proteínas de la cápside externa VP4 y VP7. La VP4 también se llama Proteasa (P) de la cual se conocen 47 genotipos y la VP7 es la Glicoproteína (G) con 32 genotipos. A estas proteínas se dirige la respuesta inmune de anticuerpos neutralizantes inducida por la infección natural y por las vacunas. La nomenclatura utilizada internacionalmente combina las 2 proteínas y es así como los serotipos más prevalentes a nivel global (>90%) incluyen el G1P[8], el G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8] y los G12P[6] u [8]. Adicionalmente, el genoma viral también codifica para 5 proteínas no estructurales (NSPs)
El rotavirus está ampliamente distribuido en el mundo y se transmite predominantemente por la vía fecal-oral. La excreción viral es característicamente abundante y se presenta desde la etapa pre-sintomática. El periodo de incubación es usualmente de 1-3 días aunque puede extenderse hasta 7 días. La enfermedad puede durar de 3-9 días y se puede manifestar por fiebre (30%-50%), diarrea acuosa frecuente y vómito de inicio súbito y frecuentemente incoercible (80%-90%). Muy ocasionalmente pueden presentarse síntomas extra-intestinales a nivel respiratorio y neurológico con aislamiento viral en suero, líquido cefalorraquídeo, pulmones y ganglios mesentéricos particularmente en huéspedes inmunosuprimidos.
Si bien la enfermedad es mucho más común en niños entre 4-36 meses, existen otras poblaciones a riesgo de padecer la infección como los padres y cuidadores, los adultos mayores y los viajeros.
A nivel patogénico, la VP4 induce un daño tipo amputación de las células apicales de la microvellosidad intestinal generando una incapacidad para la absorción de agua y electrolitos y una alteración de disacaridasas con la consecuente mala absorción de carbohidratos y diarrea osmótica. Por otro lado, la NSP4 actúa como enterotoxina lo cual hace que en algunos casos la infección por rotavirus tenga un componente toxigénico.
Epidemiología pre-vacunación
Previo al advenimiento de vacunas efectivas, el rotavirus (Rv) causaba entre el 40%-45% de los episodios de gastroenteritis virales agudas (GEAs) a nivel global. Sin embargo, si solo se tienen en cuenta los pacientes con etiología conocida, el Rv era responsable del 78%-81% de los episodios de GEA en niños menores de 5 años en países desarrollados y entre el 60%-62% en países con ingresos medianos o bajos. Para el 2003, se estimaba que la gastroenteritis por Rotavirus (GERV) podía causar entre 420.000-460.000 muertes al año a nivel global de las cuales al menos 400.000 se daban en países de ingresos bajos y medianos-bajos. Igualmente se estimaba que el riesgo de morir por Rv en menores de 5 años era de 1:205 casos de GERV. Más allá de la letalidad, el impacto sobre el sistema de salud se reflejaba en al menos 2,1 millones de admisiones hospitalarias y 25 millones de consultas a emergencia/consulta externa. Aún más, los datos publicados estimaban entre 110-115 millones de episodios de GERV en los países de menores ingresos anualmente.
En el caso particular de Latinoamérica, se presentaban unos 10 millones de episodios de enfermedad, con 170.000 hospitalizados y entre 13.000-15.000 muertes por año. En Colombia, 2.200-2.400 muertes morían por GERV al año. Un estudio realizado en Bogotá, Barranquilla y Cali entre 2003-2004 incluyó casi 1.000 niños menores de 5 años hospitalizados por GEA en los cuales se identificó Rv en el 49% de los casos. De ellos aproximadamente el 70% estaba entre 6-24 meses de edad. Los niños con Rv confirmado tuvieron mayor severidad de la enfermedad (OR 3,46).
Otra característica muy importante de la enfermedad descrita desde finales del siglo pasado, es la probabilidad de infección temprana (en < 6 meses) asociada a mayor severidad y peor pronóstico. A los 3 meses de vida hasta el 35% de una cohorte de niños seguidos prospectivamente en México ya habían padecido un primer episodio de GERV y hasta el 4% 2 episodios. Para los 12 meses, a 65% y 32% de niños habían padecido 1 o 2 episodios de enfermedad respectivamente. De manera notable, 8% ya habían presentado 3 episodios. A los 2 años de vida 95% de los niños de la cohorte se habían infectado al menos 1 vez por Rv y hasta 11% iban por su cuarta infección. Estos mismos estudios de historia natural nos enseñaron que la primo-infección generaba una protección contra enfermedad severa del 88% que se incrementaba hasta el 100% con la segunda infección. O sea que la protección natural es muy importante en la enfermedad por Rv pero con un alto impacto en los lactantes afectados.
En resumen, estos datos de la era pre-vacunal mostraban que la enfermedad por Rv conjuntamente con la infección respiratoria alta eran las condiciones que generaban mayor impacto tenía sobre la salud de los niños en los primeros 5 años de vida y por ende sobre los sistemas de salud y mostraban la urgente necesidad de una vacuna aplicada tempranamente en la vida.
La vacunación contra rotavirus
La primera vacuna contra rotavirus se aprobó en 1.998 en los Estados Unidos para utilización en lactantes a partir de los 2 meses. Era una vacuna viva atenuada tetravalente de origen Rhesus-humano (Rotashield, Wyeth). Sin embargo, luego de 8 meses de utilización se reportó una asociación con invaginación intestinal (99 casos confirmados sobre 1,8 millones de vacunas aplicadas). La mayoría de casos se veían en los primeros 7 días de la aplicación de la primera dosis (riesgo asociado: 1 evento por cada 10.000 primeras dosis aplicadas). Esta situación llevó a que el laboratorio productor la retirara del mercado antes de cualquier acción de las autoridades regulatorias. Esta eventualidad llevó a que las vacunas desarrolladas y aprobadas subsecuentemente, tuvieran una auditoría y un seguimiento particularmente estricto con cualquier complicación asociada.
Actualmente existen 6 vacunas vivas atenuadas contra rotavirus aprobadas en diferentes países del mundo. De ellas, 2 se aplican a nivel global y 4 son de producción y aplicación local o regional en India, China y Vietnam. Las 2 utilizadas a nivel global son la vacuna monovalente (RV1, Rotarix, GSK) y la vacuna pentavalente (RV5, Rotateq, MSD). Los estudios pivotales de los 2 biológicos fueron publicados en el mismo número del New England Journal of Medicine en Enero del 2006 y desde entonces se han aplicado extensamente a nivel global.
La RV1 es de origen humano a partir de una cepa G1P[8]. Esta vacuna se aplica en 2 dosis recomendadas a los 2 y 4 meses de vida. La primera dosis debe ser aplicada preferiblemente antes de la semana 16 y el esquema debe estar completo máximo a las 24 semanas. El intervalo mínimo entre dosis debe ser de 4 semanas.
La RV5, está constituida por 5 componentes con reordenación genética de origen humano-bovino y que expresan una de las proteínas de cápside externa (G1, G2, G3 y G4 y P[8]). El esquema vacunal con RV5 incluye 3 dosis. La primera dosis se puede aplicar desde la 6 semana de vida con una edad máxima de aplicación de 14 semanas y 6 días y la tercera se puede aplicar a los 8 meses y 0 días máximo. El intervalo recomendado es de 8-10 semanas siendo el mínimo de 4 semanas.
Estudios de publicación reciente de vida real
Luego de más de 15 años de aplicación de estas vacunas existe ya suficiente experiencia publicada sobre el impacto, protección, efectividad vacunal, inmunogenicidad y seguridad. Estas evaluaciones son complejas porque tienen muchas variables dentro de las cuales vale la pena citar: el tipo de vacuna y de esquema, la presencia de cepas cubiertas total o parcialmente por las vacunas, el desarrollo de enfermedad en pacientes vacunados por cepas homotípicas o heterotípicas (parciales o totales), la región geográfica del estudio (medidas en términos de prácticas de vacunación, concomitancia vacunal, tasas de mortalidad infantil, prácticas de lactancia materna) y otros. Esto hace particularmente difícil hacer comparaciones de los resultados que han obtenido las 2 vacunas. Lo que sí es claro es que las vacunas contra rotavirus protegen a la población menor de 5 años de las dramáticas consecuencias de esta enfermedad. A continuación, resumiremos 4 meta-analisis y revisiones sistemáticas publicados este año que incluyen la literatura disponible desde el 2006:
- Burnett y cols (2020) publican un análisis que incluye 60 publicaciones de 32 países. De manera importante, 21 fueron de países de alta mortalidad infantil, 8 de mortalidad intermedia y 31 de baja mortalidad. La efectividad vacunal es notablemente mayor en los países de baja mortalidad infantil (usualmente de más altos ingresos): 83% para RV1 y 85% para RV5 que en los países de alta mortalidad (ingresos medios-bajos o bajos) en los que la EV fue de 58% y 45% respectivamente. Esta diferencia se ha observado desde las primeras evaluaciones y se adelantan varias explicaciones para el diferente rendimiento vacunal dentro de las cuales está la concomitancia de aplicación con OPV, el estado nutricional y la composición del microbioma de la población infantil, entre otras. Este estudio enfatiza la importancia de la aplicación vacunal a tiempo particularmente de la primera dosis.
- Bergman et al (2021) realizan un análisis Cochrane de las publicaciones hasta 2020. El objetivo es estudiar si las vacunas son efectivas en prevenir diarrea y muerte en niños menores de 2 años. Se incluyeron 60 estudios relevantes con un total de más de 220.000 participantes de los cuales en 36 se utilizó RV1 (119.114 niños), 15 RV5 (88.934) y también se estudiaron 2 de las otras vacunas que se utilizan regionalmente: RV5, Rotasiil, Serum Institute, India con 5 estudios (11.753) y RV1, Rotavac, Bharat, India con 4 estudios (8.432). En general, en los primeros 2 años de vida, las vacunas contra rotavirus previenen más del 90% de los casos de GERV severa en los países con bajas tasas de mortalidad infantil (97% con RV5 y 93% con RV1 en < 1 año), más del 75% en países con tasas intermedias y entre 35% (<2 años) y 58% (< 1 año) en aquellos con altas tasas de mortalidad infantil.
En ninguno de estos 2 análisis ya citados, se encuentran eventos adversos importantes y las tasas de invaginación no se incrementan por las vacunas.
- Sun et al. (2021) realizan también un meta-análisis de 20 estudios aleatorizados y controlados y de 38 de cohorte en niños < 5 años midiendo eficacia e inmunogenicidad inducida. La reducción de enfermedad (GERV) y de hospitalización fue de 68% para RV1 y 65% para RV5 en los ensayos aleatorizados (rango 56%-78%). En los estudios de cohorte, fue de 62% (RV1) y de 78% (RV5) (rango de 58%-73%). Este análisis también encontró que la protección de 2 dosis vs 1 dosis de RV1 fue significativamente mayor (66% vs 44%) al igual que 2/3 dosis RV5 vs 1 dosis. De manera importante los títulos de IgA anti-Rv circulante medida en 24 estudios fue del 69,3% para RV1 y 89,5% para RV5. No se encontró incremento en los casos de invaginación.
- Cates et al (2021) analizan la efectividad vacunal cepa específica en países de diferentes ingresos ya que el riesgo de reinfección puede depender de las cepas productoras de la infección previa y porque una de las preguntas que aún se está estudiando es si las vacunas podrían inducir presión selectiva sobre cepas no vacunales. Se incluyeron 31 estudios de caso-control (n=27.293) publicados entre 2006-2020: 12 en países de altos ingresos, 17 de ingresos medios y solo 2 de bajos ingresos.
En los países de altos ingresos, la efectividad vacunal fue del 6% (RV5)-10% (RV1) mayor para las infecciones homotípicas que para las heterotípicas llegando a significancia estadística. Los datos en países de ingresos medios mostraron una diferencia significativa entre estas infecciones para RV1 pero no para RV5. Infortunadamente los datos de países de bajos ingresos fueron muy limitados. Este tema demuestra que se induce una muy buena protección cruzada de las vacunas en uso aunque es muy importante mantener una vigilancia cerrada sobre la aparición de cepas no vacunales inductoras de enfermedad.
Intercambiabilidad vacunal
Las recomendaciones generadas tanto por las autoridades regulatorias como por los grupos académicos a nivel mundial enfatizan que una vez comenzada la vacunación con un tipo de vacuna (RV1 o RV5) se debe terminar con el mismo tipo. Sin embargo, varios estudios se han realizado con régimen secuencial con resultados favorables en términos de seguridad, inmunogenicidad y eficacia lo cual lleva a que si por circunstancias de disponibilidad, ausencia de datos u otra, un paciente recibe las 2 primeras dosis de vacunas diferentes, se considera segura la intercambiabilidad siempre completando un curso de 3 dosis si alguna de las 2 dosis iniciales fue una vacuna RV5.
Conclusión
La historia de la vacunación contra rotavirus ha recorrido un exitoso camino desde su introducción en la mitad de la primera década del siglo XXI. Las vacunas disponibles a nivel global han mostrado una alta efectividad contra enfermedad severa y una importante efectividad contra enfermedad moderada o leve. El impacto a nivel global es muy alto y si bien se ha demostrado mayor en los países de más altos ingresos o con mortalidad infantil más baja en términos porcentuales, los pacientes y los sistemas de salud de los países de ingresos medios-bajos han logrado una reducción en la incidencia de la enfermedad prevenible por la vacuna (IEPV) que es la incidencia en no vacunados multiplicado por la eficacia vacunal. Esto significa que si la incidencia es alta una eficacia incluso logrará una mayor IEPV que si la incidencia es baja aunque la eficacia vacunal sea mayor.
Lecturas recomendadas
Parashar UD, Hummelman EG, Breese JS, Miller MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis 2003; 9:565-72. DOI: 10.3201/eid0905.020562.
Velásquez FR, Matson DO, Calva JJ, Guerrero L, Morrow AL et al. Rotavirus infections in infants as protection against subsequent infections. N Eng J Med 1996; 335: 1022-28. DOI: 10.1056/NEJM199610033351404.
Cáceres D, Pelaéz D, Sierra N, Estrada E, Sánchez L. La carga de enfermedad por rotavirus en menores de 5 años en Colombia. Rev Panam Salud Publ 2006;20:921.
Ruiz-Palacios G, Pérez-Schael I, Velásquez FR, Abate HR, Breuer T, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Eng J Med 2006; 354:11-22. DOI: 10.1056/NEJMoa052434.
Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, Van Damme P, Santosham M, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. et al. N Eng J Med 2006; 354:23-33. DOI: 10.156/NEJMoa05664.
Burnett E, Parashar UD, Jacqueline E. Tate. Real-world effectiveness of rotavirus vaccines, 2006-2019. Lancet Glob Health. 2020 September ; 8(9): e1195–e1202. doi:10.1016/S2214-109X(20)30262-X.
Bergman H, Henschke N, Hungerford D, Pitan F, Ndwandwe D, et al. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 11. Art. No.: CD008521. DOI: 10.1002/14651858.CD008521.pub6.
Sun ZW, Fu Y, Lu HL, Yang RX, Goyal H, et al. Association of rotavirus vaccines with reductions in rotavirus gastroenteritis in children younger than 5 years of age. A systemic revie and meta-analysis of randomized clinical trials and observational studies. JAMA Pediatr 2021; 175:e210347. DOI:10.1001/jamapediatrics.2021.0347.
Cates JE, Amin AB, Tate JE, Lopman B, Parashar UD. Do rotavirus strains affect vaccine effectiveness? A systematic review and mata-analysis. Pediatr Infect Dis J 2021;40:1135-1143. DOI: 10.1097/INF.0000000000003286.
